Flexible genomic architecture undergoes major redesigns during cerebellum development


Cells in the cerebellum show dramatic shifts in the 3D structure of their genome throughout the first year of a person’s life, according to new research presented yesterday at Neuroscience 2022 in San Diego, California. The results, compiled into an atlas of genomic architecture in the brain region over time, could help reveal how neurodevelopmental conditions such as autism alter neuronal function, the researchers say.
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This genomic architecture differs by cell type and changes with age in the mouse cerebral cortex, according to past research from the same team. But it was unclear if that held true for people and in the cerebellum, an area of the brain that comprises different cell types and that seems to develop atypically in autism, says Longzhi Tan, a postdoctoral researcher in Karl Deisseroth’s lab at Stanford University in California, who presented the work.
The new atlas “could provide unique insights into the molecular mechanism of neurodevelopment and autism, because both the cerebellum and chromatin organization have been repeatedly implicated in autism,” Tan says.
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Mutations in the autism-linked genes ARID1B and CHD8, which are known to affect chromatin structure, did not alter the granule cells’ genomic structure in a small sample of adult mice, the team found. But it’s possible that other cells or earlier periods of development were affected by the mutations, Tan says. For now, the overall findings can serve as a resource for the development of cerebellar cells and a guide for how to investigate genomic structure further, he says.

“A cell’s destiny changes over time,” says Haruhiko Bito, professor of neurochemistry at the University of Tokyo in Japan, who was not involved in the work. Genetic changes that lead to conditions such as autism could very well affect a cell’s ability to shift genomic structure, he says, even if those changes are not immediately evident. “That’s why it’s very important that you are able to test how flexible and dynamic these nuclear states are during various stages of life.”

Moving forward, Tan and his colleagues plan to compare the 3D genome structures of cells from autistic and non-autistic people and investigate whether proteins encoded by autism-linked genes affect cerebellar cells’ genomic architecture, Tan says.
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Laut Google Translator:

Laut neuen Forschungsergebnissen, die gestern auf der Neuroscience 2022 in San Diego, Kalifornien, vorgestellt wurden, zeigen Zellen im Kleinhirn während des ersten Lebensjahres eines Menschen dramatische Veränderungen in der 3D-Struktur ihres Genoms. Die Ergebnisse, die in einem Atlas der genomischen Architektur in der Gehirnregion im Laufe der Zeit zusammengestellt wurden, könnten dazu beitragen, aufzudecken, wie neuronale Entwicklungsbedingungen wie Autismus die neuronale Funktion verändern, sagen die Forscher.
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Diese genomische Architektur unterscheidet sich je nach Zelltyp und verändert sich mit dem Alter in der Großhirnrinde der Maus, so frühere Forschungen desselben Teams. Aber es war unklar, ob das für Menschen und im Kleinhirn zutrifft, einem Bereich des Gehirns, der verschiedene Zelltypen umfasst und sich bei Autismus untypisch zu entwickeln scheint, sagt Longzhi Tan, ein Postdoktorand im Labor von Karl Deisseroth an der Stanford University in Kalifornien , der die Arbeit vorstellte.
Der neue Atlas „könnte einzigartige Einblicke in die molekularen Mechanismen der Neuroentwicklung und des Autismus liefern, da sowohl das Kleinhirn als auch die Chromatinorganisation wiederholt mit Autismus in Verbindung gebracht wurden“, sagt Tan.
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Mutationen in den mit Autismus verbundenen Genen ARID1B und CHD8, von denen bekannt ist, dass sie die Chromatinstruktur beeinflussen, veränderten die genomische Struktur der Körnerzellen in einer kleinen Stichprobe erwachsener Mäuse nicht, stellte das Team fest. Aber es ist möglich, dass andere Zellen oder frühere Entwicklungsphasen von den Mutationen betroffen waren, sagt Tan. Im Moment können die Gesamtergebnisse als Ressource für die Entwicklung von Kleinhirnzellen und als Leitfaden für die weitere Untersuchung der Genomstruktur dienen, sagt er.

„Das Schicksal einer Zelle ändert sich im Laufe der Zeit“, sagt Haruhiko Bito, Professorin für Neurochemie an der Universität Tokio in Japan, die nicht an der Arbeit beteiligt war. Genetische Veränderungen, die zu Erkrankungen wie Autismus führen, könnten sehr wohl die Fähigkeit einer Zelle beeinträchtigen, die genomische Struktur zu verändern, sagt er, auch wenn diese Veränderungen nicht sofort offensichtlich sind. „Deshalb ist es sehr wichtig, dass man testen kann, wie flexibel und dynamisch diese Nuklearstaaten in verschiedenen Lebensphasen sind.“

In Zukunft planen Tan und seine Kollegen, die 3D-Genomstrukturen von Zellen von autistischen und nicht-autistischen Menschen zu vergleichen und zu untersuchen, ob Proteine, die von Autismus-verbundenen Genen kodiert werden, die genomische Architektur von Kleinhirnzellen beeinflussen, sagt Tan.

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